虚血性心疾患の発作時に、心筋の収縮能が障害されることは良く知られているが、同時に心筋の弛緩能も障害を受けることが報告され、最近注目されるようになった。この虚血心筋の弛緩障害は心室拡張期の血液充満の障害を介し、心拍出量を低下させ重篤な肺うっ血や心不全を引き起こすとされている。このため、虚血心筋の弛緩障害を改善することは臨床上重要と思われる。しかし、現在までのところ虚血を緩解する以外、弛緩障害を回避する有効な手段はほとんど知られていない。

　近年、弛緩障害発生の一因として細胞内Ca濃度の過剰上昇(Ca overload)が有力視されるようになってきた。しかし、そのCa overloadには細胞膜から細胞内へのCa流入がその主体であるとする説や、細胞内のCa貯留部位からのCa遊出を重要視する説などの種々の説があり、虚血によるCa overloadの機構は未だ明らかにされてはいない。

　最近、プロテインキナーゼCがNishizukaらにより発見され、その活性化により種々の器官の細胞内Ca輸送能が亢進することが報告されるようになった。虚血心筋においてプロテインキナーゼCの活性化によりCaが細胞内から除去されるならば、心筋の弛緩能は亢進し、虚血心筋の弛緩障害も改善されるものと推定される。しかし、今のところ心筋の弛緩能に対するプロテインキナーゼCの役割は未だ明らかにされていない。本研究は虚血による心筋弛緩障害における、上述した二点の問題の基礎的解明を試みたものである。即ち、

　I)虚血心筋の弛緩障害に対して細胞内Ca遊出が如何に関与するのか。

　II)虚血心筋弛緩障害におけるプロテインキナーゼCの役割は何か。

　これらの解明のために、犬を用いて新しい虚血心筋弛緩障害モデルを作成し、細胞内Ca遊出阻害作用を有するとされる8-(N,N-diethylamino)-octyl-3,4,5-trimethoxybenzoate(TMB-8),およびプロテインキナーゼCの阻害作用を有するとされる1-(5-isoqunilinylsulfonyl)-2-methylpiperizine hydrochloride(H-7)、プロテンキナーゼC賦活化物質12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA)の作用を検討した。

　左冠動脈血流量の減少と右房ペーシング頻度を増加させることによりイヌ左室global ischemiaモデルの作成を検討した。冠灌流回路の狭窄と右房ペーシング頻度の増加により、時定数Tと左室拡張終期圧が増加して心筋の弛緩障害が認められた。この時、狭窄のために冠動脈血流量が増加せず、ペーシング頻度の増加により心筋の酸素需要だけが増加するため、左心室の心筋は虚血に陥ると考えられた。以上のことから、虚血に基づく弛緩障害を有するglobal ischemiaモデルが作成できたものと判断された。このモデルでは心室中隔の一部を除き左室自由壁全体がほぼ均一に虚血に陥るので、虚血心筋の本来の動態を検討するのに適したモデルであると考えられた。細胞内Ca遊出を阻害するとされるTMB-8はこの虚血による左心室弛緩障害を用量依存的に改善した。このとき、冠血流量は増加しておらず、TMB-8の弛緩障害の改善は心筋の細胞内Ca遊出の阻害を介するものと考えられた。これらのことから、細胞内Ca貯留部位からのCa遊出は虚血心筋の弛緩能に対してそれを障害する方向に作動しているものと推定された。プロテインキナーゼCの阻害作用を有するとされるH-7は虚血に伴う心筋弛緩障害を改善し、プロテインキナーゼCの賦活物質であるTPAは逆にこれを悪化させた。このことから、プロテインキナーゼCの活性化により虚血心筋の弛緩能が障害されることが推定された。

　本研究は麻酔犬を用いて虚血に基づく新しい左心室弛緩障害モデルを作成し、虚血心筋の弛緩障害における細胞内Ca貯留部位からのCa遊出とプロテインキナーゼCの役割を検討したものである。その結果、以下の結果を得た。

　I)細胞内Ca貯留部位からのCa遊出を阻害するとされるTMB-8は虚血による弛緩障害を改善した。

　II)プロテインキナーゼCの阻害作用を有するとされるH-7は虚血心筋の弛緩障害を改善し、一方プロテインキナーゼCの賦活化物質であるTPAは虚血心筋の弛緩障害を悪化させた。

　III)これらのことから、虚血心筋の弛緩障害に対して細胞内Ca貯留部位からのCa遊出とプロテインキナーゼCの活性化は虚血心筋弛緩能を障害する方向に作動することが推定された。

　以上のように、細胞内Ca遊出とプロテインキナーゼCは虚血心筋の弛緩能の障害発現に関与すると推定され、このことは、今後虚血心筋弛緩障害に対する新しい治療ストラテジーを提示するものと期待される。