ケテンは、イミンとの[2+2]付加環化反応により-ラクタムを与える。この反応は、Staudinger反応と呼ばれ、-ラクタムを合成する有効な手段の一つである。一般的なケテン発生法として酸塩化物に第三級アミンを作用させる方法があるが、酸塩化物の原料であり安定で取扱い容易なカルボン酸から系内で直接ケテンを発生させる方法の開発を試みた。種々の脱水剤のうち、2-クロロ-1-メチルピリジニウム塩(1)をケテン発生試薬に適用することを考え、フェノキシ酢酸、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム(1a)およびN-ベンジリデンベンジルアミンのジクロロメタン溶液にトリエチルアミンを添加し室温で反応を試みたところ、反応は円滑に進行し、収率87%で-ラクタムが得られた。生成物には2種の立体異性体が生成する可能性があるが、¹H-NMRよりシス体のみであることが分かった。本方法は、反応基質をほぼ同時に混合するだけで煩雑な実験操作が全く必要ないという利点を有する。さらに、イミンのN上の置換基を検討したとごろ、4-メトキシフェニル基が最も良い結果を与えた。そこで、このイミンを用いて最適化した反応条件下、様々な基質の組み合わせで反応を行った(Scheme1)。その結果、種々のカルボン酸とイミンの組み合わせについて、簡便な操作、穏やかな条件のもとで、高選択的に反応が進行し、シス体の-ラクタムを高収率で与えることが分かった。

Scheme 1

　次に、エリトロ-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール(5)を不斉補助基として用いる光学活性-ラクタム合成を試みた。5から誘導したリジッドな骨格の不斉補助基を有するカルボン酸6を設計及び合成し、ピリジニウム塩を用いた不斉Staudinger反応を行ったところ、シス体の-ラクタム8が高収率で得られることが分かった。この反応では、計4種の-ラクタム異性体が生成する可能性があるが、そのうち一種類のみが高選択的に得られた。さらに、ピリジニウム塩としては、トシル酸塩1bが優れていることが分かった。

　そこで、1bを用いて種々の-ラクタム合成を行った(Scheme2)。その結果、いずれのイミンを用いても、シス体の-ラクタム8が、高収率かつ高選択的に得られた。以上の結果から、本反応が-ラクタムの不斉合成に極めて有効であることが分かった。

Scheme 2

　次にケテンとオレフィンの[2+2]付加環化反応にピリジニウム塩を利用することを考えた。まず、反応が比較的進行しやすい分子内反応に注目し、優れた不斉誘起能を示したカルボン酸6を基本骨格とし、位にアルケニル基を導入した10を設計した。1aのCH₂Cl₂溶液に、加熱還流下、10およびトリエチルアミンのCH₂Cl₂溶液を4時間かけて滴下したところ、予期したとおり反応が進行し、目的とする生成物が収率84%、ジアステレオ選択性87:13で得られた。良好な結果ではあるが、Staudinger反応で見られた選択性が発現しなかったのは、反応機構の相違に基ずくものと考えられる。

Scheme 3

　5から誘導したオキサゾリジノンを不斉補助基としたケテンによる不斉Staudinger反応が、高い立体選択性で進行することを見いだした。そこで、6を基本骨格に持つケテン誘導体を反応に用いれば、高立体選択性を実現できるものと考え、ケテンシリルアセタールを経由するIreland-Claisen転位反応に注目した。

Scheme 4

　13より系内でケテンシリルアセタール14を調製し反応を試みたところ、反応は円滑に進行し、15:16＝72:28の立体選択性で生成物が得られた。ジアステレオ選択性はエノラート生成の際に用いる塩基の種類には全く影響されず、むしろシリル化剤に大きく依存し、特に塩化ジメチルシランを用いた場合には、15:16＝76:24と若干ではあるが選択性が向上した。

　さらに数種類の不斉補助基を用い反応を検討したところ、シス-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-インダノールを不斉源として導入した基質17(R¹,R²＝H)を用い、エーテル溶媒中、シリル化剤に塩化ジメチルシランを用いることにより、18:19＝93:7と高選択的に反応が進行することを見出した。この結果は、位に不斉補助基を導入した基質のIreland-Claisen転位反応としては、今までになく高い選択性が実現できたことを示している。

Scheme 5

　オレフィンとしての性質を示す興味深い物質として、[60]フラーレン(20)が近年盛んに研究対象として取り上げられている。高い求電子性を有しているため、20は求核剤と高い反応性を示す。その他、ジエノフィルとしてジエン類と反応するなど、極めて多様な反応がこれまでに開発されている。しかしながら、20と求電子試薬との反応はほとんど報告例がない。一方、ケテンは高い求電子性を有しているが、ケテンの特異な反応性を考慮すれば、通常は困難と考えられる求電子剤(ケテン)による20の官能基化も可能なのではないかと考えた。

　酸塩化物にトリエチルアミンを作用させてケテンを発生させ、20との反応を試みたところ、室温でフェノキシケテンが20と反応することを見いだした。この反応の主生成物を分離・精製し、¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT-NMR、IR、FAB-MSにより構造を詳細に検討したところ、22に示した20/フェノキシケテン＝1/2付加体であることが分かった。更に、アルキルケテンなど反応が進行しない基質もあるが、アルコキシケテン及びアリールオキシケテンは20と反応し、1:2付加体22をいずれの場合にも良好な収率で与えることを見いだした。

図表

　本反応の機構については、現在のところ不明な点も多いが、以下のように考えられる。20が酸塩化物から生成したケテンと[2+2]付加環化反応を起こす。ケテンのa位に水素がある場合にはエノール化し、これが系内に存在するケテンもしくは酸塩化物によってアシル化され、構造的に安定なシクロブテン誘導体である22を与える。そこで、エトキシケテンと20の反応系に塩化ベンゾイルを共存させたところ、1:2付加体22のほかにO-ベンゾイル体23も得られた。この結果は、20とケテンとの[2+2]付加環化に引き続き、エノール化、アシル化が起こっているとする前述の反応機構が妥当なものであることを示している。

　2-クロロ-1-メチルピリジニウム塩をケテン発生試薬とすることにより、安定で取り扱い容易なカルボン酸を直接反応に利用できるだけでなく、不斉合成反応への応用も可能であり、例えば、不斉Staudinger反応が円滑に進行し、高収率で対応する光学活性-ラクタムが高選択的に得られることを見出した。さらに、ピリジニウム塩が、オレフィンとの不斉分子内[2+2]付加環化反応におけるケテン発生試薬となり得ることを明らかにし、良好な選択性で[2+2]付加環化反応が進行することを見出した。また、ケテン誘導体であるケテンシリルアセタールを反応中間体とした不斉Ireland-Claisen転位反応が、位に不斉補助基を導入した基質の反応としては今までになく高い選択性で進行することも見出した。加えて、ケテンの特異な反応性を利用することにより[60]フラーレンの官能基化を良好な収率で行えることを見出した。これらの一連の手法は、ケテン化学の重要性をさらに高めるだけでなく、反応によって得られた生成物が実用的に活用できるものと期待される。